Mais estranho e mais assustador. É possível reconhecer uma variante perigosa do coronavírus antes que ele domine o mundo

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Mais estranho e mais assustador. É possível reconhecer uma variante perigosa do coronavírus antes que ele domine o mundo
Mais estranho e mais assustador. É possível reconhecer uma variante perigosa do coronavírus antes que ele domine o mundo
Anonim

O alfabeto grego possui 24 letras. Pouco menos da metade foi gasta com os nomes das variantes do coronavírus, mas já está claro que esse não é o limite. Dificilmente será possível parar a evolução do SARS-CoV-2 e, provavelmente, outros alfabetos serão usados um dia. Resta-nos adaptar-nos a isso - e aprender a prever o quão perigoso este ou aquele recém-chegado se tornará. Diremos como essa previsão pode ser construída e no que você deve prestar atenção para tomar medidas a tempo - ou, inversamente, não entre em pânico novamente quando ouvir sobre o surgimento de outro ajuste ou sigma no horizonte.

O delta coronavirus foi designado Variante da Preocupação em 10 de maio de 2021. Na época, ele ainda não era chamado de "delta", e os especialistas da OMS discutiram se ele era realmente mais infeccioso do que seus predecessores. Mas a terceira onda da pandemia - que, como agora entendemos, foi em grande parte causada pelo delta - naquela época já estava acontecendo há quase três meses.

Linha do tempo Delta

  • 11 de novembro de 2020 - o genoma da nova variante aparece pela primeira vez no banco de dados GISAID
  • 5 de fevereiro de 2021 - epidemiologistas notam a mesma opção pela segunda vez
  • 10 de março de 2021 - Surto de Covid começa na Índia
  • 24 de março de 2021 - Governo indiano relata nova variante do coronavírus detectada no país
  • 30 de março de 2021 - a sequência da nova versão aparece no github. É relatado que está se espalhando em grupos e já atingiu a Europa, EUA, Austrália e Canadá, e na Índia é responsável por cerca de 20 por cento dos casos cobiçosos.
  • Abril de 2021 - “delta” aparece pela primeira vez na base do consórcio russo Corgi
  • 10 de maio de 2021 - Delta é reconhecido pela OMS como uma opção preocupante
  • 20 de maio de 2021 - o chefe do Rospotrebnadzor anuncia o surgimento da opção "delta" na Rússia

Agora é inútil discutir se uma nova onda de pandemia poderia ter sido evitada - no mundo, ou pelo menos na Índia ou na Rússia, considerados separadamente. Mas seria bom pensar em como se preparar para a próxima opção, a fim de pegá-lo ainda no caminho e, se possível, evitar baixas.

Alfabeto do Coronavírus para agosto de 2021

Variantes de preocupação:

ɑ (B.1.1.7)- descoberto no Reino Unido em setembro de 2020

β (B.1.351)- descoberto na África do Sul em setembro de 2020

ɣ (P.1)- descoberto no Brasil em dezembro de 2020

Δ (B.1.617.2)- descoberto na Índia em dezembro de 2020

Variantes de interesse:

η (B.1.525) - descoberto na Nigéria em dezembro de 2020

κ (B.1.617.1) - descoberto na Índia em dezembro de 2020

ƛ (C.37) - descoberto no Peru em dezembro de 2020

ι (B.1.526) - descoberto nos EUA em dezembro de 2020

Opções que permanecem em observação (para monitoramento posterior):

ε (B.1.427 / B.1.429) - descoberto nos EUA em setembro de 2020

ζ (P.2) - descoberto no Brasil em janeiro de 2021

θ (P.3)- descoberto nas Filipinas em janeiro de 2021

Fyodor Kondrashov, biólogo evolucionista do Instituto Austríaco de Ciência e Tecnologia, acredita que o sequenciamento pode ajudar aqui.

“Para entender qual opção é perigosa e qual não é perigosa”, ele aconselha, “é muito útil obter o máximo de dados possível. Agora dizemos o quão ruim é - 10 por cento da população tinha alguma variante, mas 50 por cento tinha. Mas imagine que veríamos que alguma variante aparece em 0,01% dos infectados e agora em 0,1%. Esta é uma situação completamente diferente."

Isso significa que em cada região de cada país é necessário equipar um laboratório genético - colocar um menino com um sequenciador para rastrear todas as variedades de coronavírus de que a população sofre. E ele gritou “lobos!” Se ele notou um movimento suspeito nos arbustos - antes de os animais começarem a atacar as pessoas.

Esse plano, entretanto, não parece realista nem mesmo para seu autor. Kondrashov admite que tal sistema exigirá investimentos monetários que dificilmente terão retorno. Mas vamos imaginar que isso aconteceu, pelo menos em um único país. Em cada uma de suas cidades, as autoridades instalaram um sequenciador que lê genomas virais sem pausa para almoçar e dormir. Resta apenas entender: que tipo de movimento é suspeito? Quais propriedades da nova variante devemos observar para nos preocupar antes do início do surto?

Onde está a mutação?

O genoma do SARS-CoV-2 contém quase 30 mil nucleotídeos. Mas a maioria das mutações que são ouvidas hoje se aglomeram em uma região de algumas centenas de nucleotídeos - este é o RBD (domínio de ligação do receptor) da proteína S: o lugar onde o vírus adere à molécula ACE2 na superfície da célula.

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Genoma do coronavírus SARS-CoV-2

Isso não significa, é claro, que o resto de seu genoma não tenha sofrido mutação pelo coronavírus. Cada nova variante carrega dezenas de mudanças, a maioria delas afetando outras regiões da proteína S ou outros genes juntos. E algumas dessas mudanças podem afetar seriamente a biologia do vírus. Assim, na variante alfa (falamos sobre isso no texto "Temos um novo"), foi encontrada uma mutação que aumenta a produção da proteína viral orf9. É responsável por suprimir a imunidade do hospedeiro - o que significa que tal mutação poderia permitir que o vírus sobrevivesse por mais tempo no corpo.

Enquanto isso, em outras variedades de coronavírus, os geneticistas notaram uma mutação no gene orf1ab, que, ao contrário, inibia a reprodução do vírus. Ele interferia no trabalho da proteína Nsp1, o que evita que a célula hospedeira produza outras proteínas além das virais.

E, no entanto, os virologistas estão principalmente interessados na proteína do pico. “É que ele determina em grande parte as propriedades do vírus do ponto de vista de um observador externo”, explica Georgy Bazykin, biólogo evolucionista da Skoltech, “ou seja, o sistema imunológico e as células nas quais ele tenta penetrar. Esta é a primeira linha de ataque e a primeira linha de defesa do vírus."

É no pico que o sistema imunológico "olha" quando seleciona anticorpos contra ele. Lá, aparentemente, a seleção natural "parece": pelo menos, as mutações nela com mais frequência do que outras coincidem em diferentes variantes do vírus. Portanto, teremos que olhar para o pico também - para entender se os anticorpos "antigos" perderão sua eficácia contra a nova variante.

Isso, entretanto, não é surpreendente. Exatamente a mesma coisa acontece com outros vírus - seja HIV ou influenza - os virologistas estão principalmente interessados em proteínas de superfície. E isso simplifica nossa tarefa: apesar do fato de que os sequenciadores geralmente leem todo o genoma viral, sabemos de antemão onde esperar problemas.

Ela é real?

Meninos que gritam “lobos!” Estão notoriamente errados. Os sequenciadores também estão enganados. “Existem alguns lugares no genoma do coronavírus”, explica Bazykin, “onde algumas tecnologias de sequenciamento tropeçam. Parece que há citosina, embora na verdade haja uracila lá."

Isso significa que a mutação que o sequenciador "viu" pode não existir de fato. Mas se esse erro for relativamente fácil de reconhecer e corrigir, então é muito mais difícil separar a própria mutação de uma nova variante das muitas pequenas mudanças que o vírus acumulou durante sua vida dentro do hospedeiro.

As células humanas são protegidas de vírus por proteínas da família APOBEC. Eles editam o RNA viral, convertendo aleatoriamente citosinas em uracilos, na esperança de quebrar um gene. E como cada amostra de coronavírus que colocamos no sequenciador vem de um paciente específico, nunca sabemos ao certo como interpretar as mutações detectadas. Esta pode ser uma propriedade importante de uma nova versão, comum a todas as suas cópias, ou pode ser o resultado do trabalho da APOBEC. Mas, como essas proteínas são iguais para todas as pessoas, elas invariavelmente farão edições semelhantes. “É muito difícil distinguir paralelismo funcional de paralelismo associado à edição”, reclama Bazykin, “e se você ver que alguma mutação aconteceu em sua árvore evolutiva do coronavírus mil vezes de forma independente, isso, infelizmente, não significa necessariamente que esta mutação é útil para o vírus."

Portanto, apenas um menino com um sequenciador não é suficiente para compor um retrato mutacional de uma nova versão. Se quisermos ter certeza de que as mudanças em seus genes são realmente importantes e apoiadas pela seleção, teremos que provar isso in vitro: coletar uma proteína spike mutante e verificar se ela se liga melhor ao seu alvo ou pior - aos anticorpos.

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Assim, presumivelmente, as proteínas de pico parecem em diferentes variantes do coronavírus

Poderíamos, talvez, confiar essa tarefa a um computador - e nos limitar a um modelo da proteína alterada. Mas ambos os interlocutores N + 1 concordam que até agora podemos fazer isso muito mal. O menino com o modelo do computador ainda não tem fé, então não podemos ficar sem o menino com o tubo de ensaio.

Nós a conhecemos?

Algumas mutações não precisam de modelagem - aquelas que foram incluídas nas variantes anteriores do coronavírus e, portanto, já foram estudadas em toda parte. A genética discutiu alguns deles com tanto zelo que até lhes deram nomes humanos - para torná-los mais fáceis de pronunciar. Assim, a substituição D614G (aqui D e G são os códigos para os aminoácidos inicial e final, e 614 é sua posição na proteína), que torna a proteína spike pegajosa ao receptor ACE2, foi chamada de Doug. E E484K, que torna o vírus menos visível aos anticorpos, tornou-se Erik.

Junto com o nome, as mutações vêm ganhando destaque na comunidade científica e, ao mesmo tempo, o status de potencialmente perigosas. É por isso que, por exemplo, a opção delta plus (AY.1), que foi notada pela primeira vez na Índia no final de abril, causou grande preocupação - obrigou mesmo, por exemplo, o Reino Unido a limitar o tráfego aéreo com Portugal. Além das substituições típicas para o delta usual, a variante AY.1 adquiriu a mutação Karen (Karen, K417N). Já a conhecemos no genoma da versão sul-africana do beta e sabemos que esse encontro não é um bom presságio: acredita-se que é "Karen" que permite que o beta escape da ligação aos anticorpos.

Mutações que ganharam um nome para si mesmas

Doug (Doug, D614G):Disponível em todas as variantes existentes. Aumenta a ligação ao ACE2.

Eric (E484K):Disponível nas opções beta, gama, eta, theta, iota e zeta. Escapa anticorpos.

Karen (Karen, K417N): Disponível na versão beta do coronavírus. Reduz a ligação ao ACE2. Escapa anticorpos.

Kent (Kent, K417T): Disponível em versão gama. Reduz a ligação ao ACE2. Escapa anticorpos.

Leif (L18F): Disponível em algumas versões beta. Escapa anticorpos.

Nelly (Nelly, N501Y): Alpha, beta, scale, theta têm. Aumenta a ligação ao ACE2.

Pooh (P681H): Opções alfa e teta. Aumenta a infectividade (ajuda a penetrar na célula contornando o ACE2).

Sean (S477N): Encontrado em algumas variedades da Austrália e Nova York. Escapa anticorpos.

Seria útil, é claro, ser capaz de prever as propriedades das mutações antes mesmo de entrarem no sequenciador e obterem nomes. Estamos gradualmente nos movendo nessa direção graças ao grupo de Jesse Bloom em Seattle. Junto com seus colegas, Bloom está explorando o espectro de possibilidades do coronavírus usando a mutagênese de saturação: os cientistas fazem todas as substituições possíveis em cada um dos aminoácidos da proteína S e forçam as células de levedura a produzir essas proteínas mutantes. Acontece uma biblioteca de culturas de leveduras, cada uma das quais expõe sua própria versão da proteína S na superfície da célula, que difere do original por um aminoácido. O receptor luminoso ACE2- é então adicionado a cada cultura e é contada a frequência com que é depositado nas células de levedura. Com base nos resultados do experimento, Bloom constrói tabelas vermelho-azul, nas quais quanto mais vermelha a célula, mais forte é a ligação - e mais potencialmente perigosa é a mutação. “Se alguém quiser prever a evolução de um cobiçado”, diz Bazykin, “aqui estão os melhores dados para fazer isso”.

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Tabelas de ligação de proteínas de pico mutantes com ACE2. Horizontal - posição na proteína, vertical - opção de substituição de aminoácidos

Em outro lugar, Bloom e colegas colidem suas proteínas modificadas com anticorpos - e chegam a conclusões sobre quais substituições são potencialmente mais escorregadias. De suas obras, por exemplo, segue-se que “Karen” (K417N) é uma das substituições mais desagradáveis na posição 417, apenas a hipotética “Katya” (K417I) pode ser pior, e “Eric” (E484K) não é tão assustador como seu possível irmão "Emil" (E484L), que nunca conhecemos antes.

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É assim que as diferentes substituições de aminoácidos ajudam a proteína do pico a escapar dos anticorpos. Quanto maior a letra, mais forte é a fuga. A cor indica a força de ligação da proteína mutante a ACE2

O que mais está no genoma?

O problema é que a maioria dessas mutações está longe de ser nova. Durante o tempo em que o coronavírus percorreu o mundo, ele se multiplicou tantas vezes nas células que cada substituição deveria surgir inevitavelmente. Mas por que, entre as muitas mutações, apenas algumas se enraizaram ainda não está claro. Talvez o fato seja que cada uma das substituições não seja particularmente perigosa uma a uma - e elas apenas "atiram" juntas quando estão indo para uma nova versão.

Por exemplo, na proteína do pico delta, dois aminoácidos foram alterados ao mesmo tempo.

  1. A mutação E484Q era suspeitamente uma reminiscência de Erica (E484K) - que já era conhecido por se ligar melhor ao receptor ACE2 e pior aos anticorpos.
  2. A mutação P681R era muito semelhante ao Pooh (P681H), que é responsável pela infecciosidade do vírus. As mudanças no aminoácido 681 tornam o local da proteína S mais aderente à enzima humana furina. O vírus encontra furina dentro das células, antes de sair. Furin corta a proteína S (isso acontece dentro das células) e a torna mais aderente a outra enzima, a TMPRSS2. Quando o vírus se prepara para infectar a próxima célula, ele pode encontrar TMPRSS2 em sua superfície, que corta novamente a proteína S - e então a proteína pode aderir diretamente à membrana da nova célula, sem a participação da ACE2.

A união das duas mutações revelou-se mutuamente benéfica: a primeira ajudou a segunda a resistir ao ataque de anticorpos e a segunda permitiu que a primeira se espalhasse mais amplamente na população. Verdade, não está claro por que demorou tanto para se estabelecer em um genoma. Talvez o fato seja que os genomas do coronavírus não se recombinam muito intensamente e não trocam regiões - o que significa que o vírus depende do acaso. Em outros coronavírus, entretanto, a recombinação foi descrita. Mas no SARS-CoV-2, de acordo com Bazykin, não é fácil detectá-lo - os genomas de diferentes variantes são bastante semelhantes entre si, e nem sempre é possível distinguir recombinação de substituição de pontos.

Obviamente, com o tempo, o número de substituições nas variantes do coronavírus só aumentará. Em 2020, a mutação Dag (D614G) se espalhou com tanto sucesso que agora nem é indicada nas listas de características de uma ou outra variante - é encontrada em cada uma delas. O mesmo pode acontecer com o delta: suas mutações podem se tornar uma nova norma se estiver firmemente arraigado na população e se tornar o solo para uma evolução posterior (o que já está acontecendo aos poucos, como pode ser visto no exemplo do “delta plus”variante).

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Localização de diferentes mutações na proteína beta spike

Portanto, as tabelas de Jesse Bloom devem ser substituídas por matrizes multidimensionais - tentativas de calcular com antecedência como várias substituições de aminoácidos dentro de uma proteína irão interagir ao mesmo tempo. Não há esperança para modelagem por computador aqui, e ainda mais. E essa não é uma tarefa fácil para a mutagênese saturante. “Existem algumas dezenas de posições em uma proteína que são conhecidas por serem importantes”, estima Bazykin, “e cada uma delas pode conter 20 aminoácidos diferentes. Para verificar aos pares todas as combinações de mutações, será necessário fazer 19x19x190 novas variantes do genótipo - ou seja, cerca de 70 mil. Ainda é muito caro. " Se a lista for reduzida a cinco posições, serão necessárias apenas 3610 medições - o que, segundo o cientista, parece mais realista. “Seria uma tarefa muito boa”, concorda ele, “se alguém tiver dinheiro e oportunidades. E eu acho que isso será feito."

Quem está por perto?

E assim, digamos, examinamos em todos os detalhes o genoma da próxima variante e estudamos os riscos que cada uma de suas mutações acarreta. Mesmo que entendamos quais truques ele tem na manga, isso não é suficiente para prever como ele se comportará na sociedade humana.

Como esta pandemia está conosco há muito tempo, nenhuma opção chega ao vazio - ela imediatamente entra em competição com aqueles que já estão "se alimentando" nesta população. E eles começam, como Bazykin disse, "empurrando seus lados". “Surge uma opção”, diz ele, “muito boa do ponto de vista do vírus, mas evita que se espalhe por outra opção, que pode não ser tão boa, mas circula com ela ao mesmo tempo”.

Além disso, as variantes anteriores, que "pastavam" nas mesmas pessoas, já deixaram um legado - na forma de imunidade adquirida. E para aqueles que estiveram doentes ou vacinados com o vírus, uma abordagem completamente diferente é necessária. Se em uma população ingênua for fácil de se espalhar rapidamente, então, em uma população imunizada, aqueles que são invisíveis aos anticorpos podem ter uma vantagem - isso permite que as pessoas infectem novamente. Portanto, pode ser que a mesma mutação não vença em todas as situações. Por exemplo, se ele reduz a ligação ao ACE2 e ao mesmo tempo é menos "visível" aos anticorpos (como, aparentemente, "Karen" atua), então em uma população ingênua pode-se esperar que ele perderá, e em um imunizado população ele vai ganhar.

Como resultado, o destino até mesmo das variantes mais perigosas do coronavírus pode ser inesperado. O delta, por exemplo, foi notado pela primeira vez em novembro de 2020, e o ancestral comum de todos os deltas parece ter surgido um mês antes. No entanto, durante quase meio ano, esta opção não conseguiu avançar.

Beta escapa da imunidade da vacina melhor do que a maioria dos outros e se espalhou por quase todo o mundo. Mas tudo isso não o ajudou a superar seus rivais. Sem se preocupar antecipadamente com o aumento da infecciosidade, o beta em quase todos os países agora é inferior ao delta. E mesmo em Moscou, onde sua participação aumentou inesperadamente em abril, o beta agora é quase insignificante.

O mesmo destino se abateu sobre a versão "Moscou" de B.1.1.523 (não recebeu a letra grega, pois a OMS não a considerou suspeita o suficiente para ser incluída na lista de "causas de preocupação"). Em abril, ele infectou mais pessoas do que alfa e beta combinados - mas também se rendeu sob a pressão do delta.

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A participação de diferentes variantes do coronavírus entre as amostras de Moscou

Cada opção está sob pressão de vários lados - tanto os vizinhos do coronavírus quanto o sistema imunológico humano. O vetor de adaptação a essa pressão em diferentes populações, portanto, será diferente. Portanto, ninguém ainda se comprometeu a prever quais seleção de mutações apoiará e quais descartará, e se mudará de ideia depois de algum tempo.

Onde ir?

No entanto, já podemos dizer algo sobre o futuro do homem e seu coronavírus. Temos experiência em pandemias anteriores.

“Não acho que a evolução tenha atingido o máximo que esse vírus pode fazer em tão pouco tempo”, diz Fyodor Kondrashov. Bazykin concorda com ele: "pela definição da seleção natural", lembra ele, "as opções selecionadas são mais transmitidas". Portanto, pode-se esperar que as seguintes opções suspeitas sejam mais infecciosas do que o delta.

Isso, entretanto, não significa que a própria natureza da doença mudará. “O vírus”, explica Bazykin, “não se importa com a gravidade dos sintomas que causa. É importante para ele a facilidade com que isso é transmitido de uma pessoa para outra, e o que acontece com essa pessoa, ele não se importa. Portanto, é improvável que a seleção natural suporte especificamente as mutações que tornam o vírus mais letal. Outra coisa é que quanto mais infeccioso é o vírus, mais pessoas adoecem ao mesmo tempo - e maior é a carga sobre o sistema de saúde. Isso significa que o risco de morrer na população pode aumentar - e não apenas por cobiça.

Mas a humanidade não pára. Durante o tempo em que o vírus acumulou algumas dúzias de substituições de aminoácidos, criamos várias dúzias de vacinas de coronavírus. Para escapar de sua ação, o vírus teve que adquirir novas mutações - mas a campanha de vacinação reduz o número de vírus replicantes na população e torna-se mais difícil de evoluir.

“O número reprodutivo efetivo”, observa Bazykin, “em países que estão parcialmente imunizados e onde o delta está agora se espalhando, é quase o mesmo que era no início de 2020, quando o vírus era jovem e inexperiente, e nós éramos jovens e inexperientes. Em um ano e meio, ele aprendeu a nos iludir melhor e nós aprendemos a pegá-lo melhor. E eles correram atrás dele rápido o suficiente para que ambos permanecessem no mesmo lugar. Mas, para chegar a algum lugar desse lugar, você terá que correr várias vezes mais rápido - isto é, fornecer imunidade às pessoas mais rápido do que o vírus aumenta sua infecciosidade.

E há um problema aqui. Quanto mais pressionamos o vírus, mais forte é o incentivo que ele tem para evoluir. Como Fyodor Kondrashov e seus colegas calcularam recentemente, a probabilidade de novas variantes do coronavírus emergirem da ação das vacinas, quanto maior, menos pessoas não imunizadas permanecem na população. E essa probabilidade atinge seu pico mais ou menos no momento em que a população se aproxima da imunidade coletiva. E se para a versão inicial de Wuhan, esse limite estava em torno de 60% da população vacinada, então para o delta, de acordo com o cientista, poderia ser mais alto - cerca de 80-85%.

“Este é o único momento em que as considerações epidemiológicas e evolutivas divergem”, diz Kondrashov. - Do ponto de vista epidemiológico, quando a gente vacina todo mundo às escondidas, fica cada vez melhor. Do ponto de vista evolutivo, quando vacinamos todos às escondidas, já é perigoso.”

E se quisermos deter a pandemia, acredita o cientista, devemos pensar nisso em um contexto evolucionário - e tentar prevenir a evolução do vírus como um todo. Isso pode ser feito apenas diminuindo sua disseminação, o que significa que não só serão necessárias vacinas, mas também máscaras, controles de fronteira e quarentenas. E então, talvez, não haja necessidade de adivinhar o destino da nova variante pelo padrão de nucleotídeos em seu genoma.

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